La actriz Reese Witherspoon asistió al estreno de su nueva película animada, Monsters vs. Aliens, en la que Whiterspoon presta su voz para dar vida a Susan Murphy, la heroína de esta nueva película animada, donde un meteorito la convierte en monstruo.
Cuando el gobierno prácticamente la secuestra para ocultarla del ojo público, Susan conoce a un equipo de monstruos que han sido reclutados para combatir a unos invasores extraterrestres.